骆驼蓬子
骆驼蓬子
20:11 剧烈变形
基本信息
骆驼蓬（Peganum Harmala / Syrian Rue），是一种原产于中亚的多年生灌木。它的种子骆驼蓬子含有高浓度的beta-咔啉生物碱——主要是harmaline（约5.6%干重）、harmine（约4.3%）、harmalol（约0.6%）和极少量的THH（约0.1%）。它们是相思汤中的核心成分之一。虽然未列入处方，却可能是人类已知最强的抗抑郁药物之一。
不是一个药物，而是四个
大多数人把骆驼蓬子理解为一种MAOI。但是骆驼蓬子中的生物碱经过体内代谢后，至少产生四种（其实有更多，但是药理机制特别的有以下四种）具有不同药理活性的物质，它们有不同的靶点、不同的MAO抑制模式、不同的半衰期。服用骆驼蓬子，本质上是同时给药一个四药联合方案：
物质 来源 MAO-A抑制 半衰期 独特特征 Harmine 种子（4.3%） 竞争性 ~2h DYRK1A抑制→神经发生；5-HT2A依赖的DA释放 Harmaline 种子（5.6%，最多） 竞争性 ~2h 致幻（机制不明）；致震颤 Harmalol harmaline代谢物 竞争性 30-48h半衰期是母体的15-24倍 THH 种子（0.1%）+ harmine还原 非竞争性 ~5-9h 5-HT再摄取抑制（SRI） 骆驼蓬子的短期体验由短半衰期的harmine和harmaline驱动，而长期药理学底色由harmalol的30-48小时稳态积累决定。
Harmine
Harmine是骆驼蓬子中最有特色的成分。
MAOI。 这个不用多说。
DYRK1A抑制与神经发生。 Harmine是DYRK1A（双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A）的强效抑制剂，DYRK1A在唐氏综合征和阿尔茨海默病患者中过度激活。抑制DYRK1A能促进人类神经前体细胞的增殖——harmine处理四天后，增殖的神经前体细胞池增加了约70%。
关键实验区分了harmine的两个靶点各自的贡献：选择性DYRK1A抑制剂INDY能复现harmine的神经发生效果，而选择性MAO抑制剂pargyline不能。换句话说，harmine促进神经发生的能力完全来自DYRK1A抑制，与MAO-A无关。这是harmine在轶事报告中被认为抗抑郁效果超过常规抗抑郁药的核心原因。
星形胶质细胞恢复。 于是或许通过以上机制，它能恢复慢性应激导致的星形胶质细胞功能障碍——上调谷氨酸转运体GLT-1的表达，防止GFAP蛋白的下降。
BDNF。 大概是通过以上机制，在动物实验中，慢性给予harmine不仅产生了抗抑郁行为效果，还提升了海马BDNF蛋白水平，而同等条件下三环类抗抑郁药丙咪嗪未能做到这一点。
乙酰胆碱酯酶抑制。 Harmine、harmaline和harmol（harmine的代谢物）都是强度与加兰他敏相当的乙酰胆碱酯酶抑制剂。但是请注意，虽然文献上这样说，我对这个说法持怀疑态度，请勿盲信。这种胆碱能是标准的促智效果。
Harmaline
Harmaline是骆驼蓬子中含量最高的生物碱，也是骆驼蓬子致幻性的主要来源。然而，它为什么能致幻，至今仍是一个真正的未解之谜。harmaline在啮齿类药物识别测试中可以完全替代ibogaine。但harmaline即使在体外很高浓度下也不激活5-HT2A受体，它走的是一条完全不同的路。
Harmaline体验的主观描述也与经典致幻剂截然不同。使用者一致报告的是致梦效果，闭眼时的清醒梦境，而非经典致幻剂的那种visual。Ibogaine的体验描述也是这种梦境式的，这与两者能在行为学上互相替代是一致的。
从harmaline和ibogaine的靶点交集出发，可以缩小候选机制：
咪唑啉I2受体。 Harmaline对I2受体有高亲和力，ibogaine也有。经典5-HT2A致幻剂对I2受体没有显著活性。I2受体在脑中广泛分布，但其功能至今理解不充分。如果I2受体介导了一种致梦体验，那harmaline和ibogaine能互相替代、但两者都和经典致幻剂体验明显不同，就说得通了。这是目前证据最支持的假说。
GABA-A苯二氮卓位点反向激动。 它是苯二氮卓受体的反向激动剂——产生和苯二氮卓相反的效果。这可能参与了harmaline体验中的焦虑和兴奋成分，但能否解释视觉幻觉不清楚。
小脑橄榄核振荡。 Harmaline能激发下橄榄核神经元的同步振荡放电，这是它致震颤的原因，也可能解释了使用者报告的独特"拖尾"视觉效果。但ibogaine体验并不以这种拖尾为主要特征，所以这可能是harmaline的附加效应而非核心致幻机制。
需要补充的是，harmaline和harmine有一个重要区别：harmine能通过5-HT2A受体依赖的方式增加伏隔核多巴胺释放，而harmaline不能。也就是说，harmine有某种5-HT2A受体上的功能性活性，但harmaline没有——尽管harmaline才是更强的致幻剂。这进一步证实了harmaline的致幻通路和5-HT2A无关。
另外，harmaline还有一个harmine没有的突出副作用：致震颤。Harmaline在实验中被用作原发性震颤的标准动物模型——注射后5-7分钟即产生严重震颤。高剂量骆驼蓬子体验中的身体震颤和运动失调，主要由这个成分贡献。
Harmalol
Harmalol是harmaline经CYP2D6产生的代谢物。它的MAO-A抑制效力比harmine和harmaline弱得多，按照常规思路，它应该是一个"无趣的失活代谢物"。
但它的半衰期是30-48小时。Harmaline本身的半衰期约2小时——harmalol的半衰期是母体的15-24倍。在每日给药的情况下，harmalol会不断积累，直到达到稳态。即使harmaline和harmine早已从血浆中消失，harmalol仍然在那里，提供一个持续的MAO-A抑制基线。
这和安非他酮与其活性代谢物羟安非他酮的关系是同构的：母体药物半衰期短、效力强、决定急性效应；代谢物半衰期长、效力弱、决定稳态药理学。真正让骆驼蓬子在两次服药之间维持抗抑郁效果的，不是harmine，不是harmaline，而是这个不起眼的代谢物。
尿液分析数据也证实了harmalol的重要性：经酶解处理后，harmol和harmalol是相思汤使用者尿液中的主要排泄物质，说明大量母体药物被转化为了这两个代谢物。
THH
THH是以上生物碱中唯一的血清素再摄取抑制剂，而且是非竞争性MAO-A抑制剂。
THH的SRI活性意味着，骆驼蓬子天然地包含了一个SRI+MAOI的组合。在精神科教科书里，这是一个绝对禁忌，SSRI加MAOI可以导致致命的血清素综合征。但在骆驼蓬子中，THH的SRI活性和harmine/harmaline的MAOI活性已经在同一个植物体内共存了几千年，被无数传统使用者测试过。
这和SRI+MAOI混用的区别在于，两个独立物质的组合，剂量无法预测；一个植物中天然共存的两种活性，可以通过调整药量来控制。而且THH在骆驼蓬子中的含量极低，它提供的是一层温和的、可能随长期使用逐渐积累的SRI底色，而不是SSRI剂量水平的血清素再摄取抑制。
THH还能在1-10uM的高浓度下上调NMDA和AMPA受体合成，促进树突分枝和突触整合——这是独立于MAO抑制和SRI活性之外的第三条促神经可塑性通路。
CYP酶抑制与反向耐受
骆驼蓬子的生物碱对肝药酶有广泛的抑制作用：
CYP3A4：harmine、harmol和harmane均为非竞争性抑制剂 CYP2D6：harmaline、harmine和harmol为竞争性抑制剂，且harmine和harmaline同时也是CYP2D6的底物
这造成了一个自增强回路，harmine和harmaline抑制了自身代谢所需的CYP2D6，同时它们的代谢物harmol抑制了CYP3A4。在反复给药的情况下，酶抑制逐渐积累，母体物质的清除速率下降，有效暴露量上升。
这可能是harmala反向耐受现象的药代动力学基础之一。多个每日服用harmalas的轶事报告都声称，随着时间推移，harmala的抗抑郁效果反而变强而非变弱，而副作用则逐渐消退。抗抑郁效果由多个组分共同承载，且每个组分都有不同的时间尺度：harmine的MAO-A抑制和DYRK1A驱动的神经发生在每次给药后提供脉冲式的效应；harmalol以30-48小时半衰期提供持续的MAO-A抑制基线并不断积累；CYP酶抑制让母体物质的有效暴露量随时间上升。
需要注意一点，这个CYP抑制不仅影响harmala自身的代谢，还会影响所有经CYP2D6和CYP3A4代谢的药物，这意味着几乎所有精神药品都会被它影响。与反苯的药物互作风险相比，骆驼蓬子的问题是双重的：它既有MAOI层面的互作，又有CYP层面的互作。
剧烈变形
骆驼蓬子的MAOI活性是可逆的，理论上比反苯环丙胺（不可逆MAOI）风险低。但在足够剂量下，可逆的MAOA抑制也足以让其他药物变得致命。需要绝对避免与骆驼蓬子联用的药物包括：
NRA：麻黄碱、伪麻黄碱、苯丙胺 血清素能药物：SSRI、SNRI、曲马多、愈美片、5-MeO系色胺、共情剂 其他MAOI：包括反苯环丙胺、苯乙肼，但不包括雷沙吉兰、合理剂量的司来吉兰
以上联用禁忌不是抽象的药理学知识。2023年1月，早期药物探索者Spring风疑似死于MAOI与麻黄碱的联用，成为中文药物社群历史上影响最大的致死事件。
2023年1月8日下午14:33，Spring风服用了24片哮喘片，每片含约0.5mg吗啡和2.5mg麻黄碱，共计12mg吗啡、60mg麻黄碱。他在推特上实时记录了药效——镇痛、呼吸抑制、轻微欣快。
同日晚间19:47，在麻黄碱尚未完全代谢的情况下（麻黄碱半衰期约6小时，此时距服药仅约5小时），他开始了预先计划的致幻剂测试。按他自己所说，他服用的是相思汤——其中含有相思树皮和骆驼蓬子。20:10，他发推"视觉开始变形"。20:11，他发出了最后一条推文："20:11 剧烈变形"。此后账号再无更新。
据传言，Spring风被家属发现后送医，抢救四天，于1月11日因"多器官衰竭"去世。
由于缺乏尸检报告和医疗记录，Spring风的确切死因至今无法确认。主要存在以下猜测：
假说一：相思树皮农药污染。 有人认为是植物原料中的农药残留导致了中毒。但是现代已经不存在有机氯农药，制作相思汤要经过酸洗碱洗，理应使其降解。
假说二：致幻剂导致的自伤行为。 有人认为DMT引发的强烈幻觉使他在失控状态下自残。但致幻剂引发的急性自伤通常导致外伤，外伤要么当场致命，要么可以通过外科手段处理，很少出现抢救数天后死亡的模式。
假说三：MAOI+NRA导致的高血压危象。 MAOI与体内残留的麻黄碱之间的相互作用构成了一个清晰的致死机制。麻黄碱是NRA，释放去甲肾上腺素和肾上腺素，MAOI阻断了单胺氧化酶对这些神经递质的降解；两条清除通路同时受阻，突触间隙的儿茶酚胺浓度急剧升高，导致高血压危象。如果在幻觉中拖延未能早期送医，就可能进展为多器官衰竭。
论外："混乱的蟾蜍毒素"。 在"稍尽春风"一文中，后藤将其描述为被5-meo-DMT和MAOI互作所影响。但是，相思树皮无论如何也不可能含5-meo-DMT。
在三种假说中，第三种与已知的药理学机制和时间线最为一致。但这仍然是猜测，这个事件能够确定的只有一件事：一个人死了。
Spring风的死亡提醒所有读者：MAOI的药物互作风险不遥远，它就发生在药圈，发生在一个经验丰富的药师身上。
剂量
骆驼蓬子的常见致幻剂量为3-5g研磨吞服。作为MAOI用途（不追求致幻效果），常见剂量为2-3g。种子中的生物碱含量随批次变异较大（总碱2-7%），这是植物来源药物不可避免的问题。
种子的味道极其难以下咽，在高剂量下非常容易发生恶心呕吐，长期使用者报告恶心会随反向耐受的建立而逐渐消退。