第四代安眠药
药理作用
作用机理
拮抗受体：食欲素受体OX1、OX2
药物作用
主要的副作用：困倦、头痛、头晕、噩梦、睡眠瘫痪、体重增加（<1-3%）、食欲增加（<1%）、嗜睡、疲劳、幻觉（<1%）
主要的主作用：镇静催眠（无成瘾性）
相互作用
莱博雷生通过CYP3A4酶代谢，CYP3A4酶抑制剂 增加 莱博雷生 血药浓度和半衰期，CYP3A4酶诱导剂 降低 莱博雷生 血药浓度和半衰期
代表药物
莱博雷生（Lemborexant）：已上市，用于治疗成人失眠。
苏沃雷生（Suvorexant）：全球首个获批的食欲素受体拮抗剂。
达利雷生（Daridorexant）：较新上市，半衰期更短。
一些说明
莱博雷生，苏沃雷生，达利雷生这些被认为是顽固性失眠“最后的救星”以独特靶点和价格昂贵且不能进医保火了也有一两年了。
今天我们不讲不能进医保的部分…讲讲它的独特靶点。
以莱博雷生为例，这药因为是化学合成药物，所以靶点非常“干净”，就是双食欲素受体拮抗剂，这意味着它能够同时拮抗OX1R和OX2R两种受体亚型。原理是经典的竞争性抑制，抑制食欲素神经传递来实现的。
药物分子与食欲素神经肽竞争结合位点，从而阻断食欲素与其受体的结合（你看这个逻辑其实很像咖啡因的反面对吧，咖啡因结合腺苷受体促觉醒），抑制下游信号通路的激活。
这种阻断作用直接整体的打破"过度觉醒"状态，促使大脑从觉醒自然过渡到睡眠，而不引起广泛的神经抑制（相对于传统的 gaba受体激动剂如你们经常可以买到的 xx西泮， xx唑仑）。
最新的研究是 gaba受体激动剂会影响大脑清除垃圾的能力，间接促使 ad （阿尔兹海默）产生，因此可以说是典型的促衰药物，没错，你每天吃的安眠药促衰， ad 是典型老年病。这部分具体可见；《 Norepinephrine-mediated slow vasomotion drives glymphatic clearance during sleep》
所以雷生家族卖的贵也有道理对吧，买命多贵都不算贵，但是今天主要要讲一些别的博主不讲的东西，还是不喜欢拾人牙慧。
首先是经典抗抑郁，我知道这是你们想看到的，根据《 Selective Orexin Receptor Antagonists as Novel Augmentation Treatments for Major Depressive Disorder: Evidence for Safety and Efficacy From a Phase 2B Study of Seltorexant》,选择性OX2R拮抗剂Seltorexant作为重度抑郁症(MDD)辅助治疗的IIb期研究显示，在特定时间点 (4-6周)对核心抑郁症状有改善趋势，这部分虽然还在研究中但是已经显示出比较好的潜力。
抗焦虑《 First-in-human study with ACT-539313, a novel selective orexin-1 receptor antagonist Priska Kaufmann1| Marion Anliker-Ort 1| G》。
为啥抑郁在大众原理是抑制的，焦虑症是兴奋的，咋可以被同一个药物克制？其实原理分析倒是很清晰，我们其实知道脑子很少存在彻底的完全抑制，所谓的抑郁其实也是（比如惩罚中心外侧缰核）兴奋！焦虑则很大程度上是交感神经系统的亢进，虽然更深的系统理解还在进展中，但是它抑制过度兴奋的功能是存在的。
一些原理分析的文章就会提到食欲素本身（尤其是OX1R）是通过激活脑干和边缘系统（如杏仁核）的神经元来促进觉醒和应激反应的，然后食欲素通过OX2R影响中缝背核 (DRN) 的5ht能神经元活动，而OX2R拮抗剂可抑制这一通路，减少焦虑相关的神经递质释放失衡，你看雷生家族就是这俩受体的双抑制剂，抗抑郁抗焦虑全场打满。
然后OX1R还和伏隔核和多巴胺受体有关，所以此类药物最早比如早到14年《Orexin/Hypocretin Based Pharmacotherapies for the Treatment of Addiction: DORA or SORA?》的研究其实很多是讨论减少成瘾物依赖的：食欲素通过OX1R增强伏隔核多巴胺释放，促进成瘾物质的奖赏效应。OX1R拮抗剂可阻断这一通路，减少成瘾行为的驱动。
例如，动物实验表明，OX1R拮抗剂可抑制吗啡或可卡因诱导的条件性位置偏好 (CPP)，降低复吸倾向。有意思的是这个和安非他酮抑制成瘾是两个方向，安非他酮是满足了多巴胺获取需求让你不那么渴望……有点像美沙酮?
然后睡眠障碍与神经退行性疾病之间存在双向关系：睡眠不足可能加速 ab和 tau蛋白的病理积累，而这些病理变化又进一步破坏睡眠。所以有趣的是，动物研究表明，莱博雷生在阿尔茨海默病模型中不仅能改善睡眠，还可能减少 ab积累，因此可以作为预防 ad的辅助药物（对失眠人群的抗衰潜力）。
因为改善循环，对偏头痛有帮助，因为改善节律（节律对抗衰多重要常看我文章的朋友懂得都懂），辅助治疗肥胖和代谢紊乱，这又是另一个抗衰靶点。
当然，最后来说的话，咱们也不能把它当成某种抗衰抗抑郁神药无脑去吃，首先如上所述你需要对症，其次确实太贵了，而且也并非完全没有潜在副作用，比如肝肾功能不全就是禁用的（通过这一条说明书警告也可知增加肝肾负担）。
少数人会直接从失眠表现出一定的嗜睡倾向并且经典驾驶能力损害：具体可见这篇对 od人群的研究《 Acute Cognitive Effects of the Dual Orexin Receptor Antagonist LemborexantCompared With Suvorexant and Zolpidem in Recreational Sedative Users》。
当然总体而言它耐受良好也没有明显的依赖性，比苯二氮卓还是强多了，如果真的对症，比如你是焦虑抑郁伴发的失眠，那不妨也顺手拿一下它的抗衰收益。
很贵就是了。